Huvudbudskap:
- En första-in-human fas 1-studie testar en ny genterapi för hypertrofisk kardiomyopati.
- Engångsinfusionen, om den lyckas, kan vara ett botemedel mot den försvagande sjukdomen.
Det fanns inga sjukdomsspecifika behandlingar för HCM fram till 2022, då FDA godkänd mavacamten (Camzyos, Bristol Myers Squibb). Mavacamten har visat sig förbättra symtombördan och livskvaliteten, men det är inget botemedel och fler alternativ behövs, Milind Y. Desai, MD, MBA, direktör för Center for Hypertrophic Cardiomyopathy och vice ordförande för Cleveland Clinic Heart, Vascular & Thoracic Institute och professor i medicin vid Cleveland Clinic Lerner College of Medicine, berättade för Healio.
Ett sådant nytt alternativ kan vara genterapi. I en ny studie siktar forskare på att ta itu med den främsta orsaken till HCM, myosinbindande protein C3 (MYBPC3) genmutationer. Forskare vid Cleveland Clinic doserade nyligen den första mänskliga patienten, en kvinna med HCM i åldern 27 år, som en del av den kliniska studien MyPeak-1 fas 1b, som kommer att bedöma säkerheten och den kliniska effekten av en engångsinfusion av TN-201 ( Tenaya Therapeutics).
Healio pratade med Desai om de otillfredsställda behoven av HCM och vad genterapi kan betyda för området. Desai är en utredare för MyPeak-1 Fas 1b klinisk prövning.
Healio: Mavacamten hyllades som en spelomvandlande terapi när den godkändes för behandling av symtomatisk obstruktiv HCM i april 2022. Men det finns fortfarande otillfredsställda behov av denna sjukdom. Vad är det?
Desai: Mavacamten är en hjärtmyosinhämmare, utvecklad för att hjälpa till med en effektivare funktion av hjärtsarkomeren. Det modulerar sjukdomen genom att minska hyperkontraktiliteten genom att minska antalet aktin-myosin-korsbryggor, vilket gör att sarkomeren fungerar mer effektivt. Den tar dock inte upp den grundläggande patologin som uppstår på grund av den genetiska mutationen. HCM är den vanligaste genetiskt medierade mutationen och den vanligaste genetiska mutationen bland HCM-patienter är myosinbindande protein C3. Människor som har denna genetiska mutation producerar bara cirka 60% av detta protein. Så det är funktionsförlust. Detta resulterar i alla nedströms förgreningar: försämrad stelhet, ökad tjocklek och efterföljande symptomatologi. .
Denna specifika typ av genterapi är utformad för att leverera en fungerande MYBPC3-genkopia till hjärtmuskeln genom att använda en adenovirusvektor med en enda IV-infusion. Det är hjärtspecifikt. Det går in i hjärtmuskeln; DNA förvandlas till RNA och RNA förvandlas till det saknade proteinet. I brist på en bättre fras ”toppar” det den saknade mängden protein. Om detta fungerar kan denna engångsinjektion potentiellt bota sjukdomen.
Healio: Kan du leda oss genom studiedesignen för denna fas 1-studie?
Desai: Detta är en första-in-human-studie och en säkerhets- och dossökningsstudie. Konceptet har testats och testats om hos primater och nu är det dags att testa det på människor. Baserat på min bedömning av de grundläggande vetenskapliga data, fungerar tekniken och ansågs det vara säkert av FDA att fortsätta med mänskliga studier. Viruset har använts som en vehikel för leverans av genterapi vid andra sjukdomar, och det har förekommit oro relaterade till leverenzymavvikelser och trombotisk mikroangiopati, vars frekvens är ganska låg men inte noll. FDA har data om mer än 5 500 sådana infusioner och, baserat på deras bedömning, har det bedömts som säkert att gå vidare till humanstudier för HCM.
Det viktigaste är säkerheten. Vi började med den lägsta dos som vi tror kommer att fungera och nu försäkrar vi oss om säkerheten. Nästa viktiga sak är att vi vill se till att det genetiska materialet kommer till uttryck i hjärtat. För att säkerställa det kommer vi att göra biopsier av hjärtat precis som vi gör vid hjärttransplantationer. Vi kommer också att genomföra ekokardiogram, göra kardiopulmonella stresstester och titta på biomarkörer.
Healio: Vilken är tidslinjen för denna rättegång?
Desai: Detta är en liten studie, mellan sex och 15 patienter som har fått diagnosen MYBPC3-associerad icke-obstruktiv HCM och har implanterbara cardioverter-defibrillatorer. De viktigaste tidpunkterna är vecka 8, då vi kommer att göra en biopsi av hjärtat för att se om vi kan se DNA-materialet i hjärtat. Sedan kommer vi att göra en biopsi vid vecka 52 för att säkerställa att detta inte är ett kortsiktigt uttryck, förutom frekventa kliniska utvärderingar, biomarkörer och avbildningsutvärderingar. Vi borde höra mer 2024, när vi väl har fått resultaten.
Healio: Om denna genterapi är framgångsrik, vad skulle det betyda för fältet?
Desai: För att parafrasera Neil Armstrong, detta kan vara ett litet steg i forskningen, men det är ett stort steg för HCM. Ännu viktigare om detta koncept fungerar, spola framåt ett decennium eller mer. En patient med HCM kan få en enda IV-infusion och övervakas i några veckor och vi skulle potentiellt se positiva resultat.
Men uppenbarligen väntar jag fortfarande med häpen andetag. Det är vad vetenskap ska handla om: ett fruktbart samarbete mellan en välinformerad patient, det akademiska forskarteamet och ett innovativt företag. Detta tog år av vetenskap och månader av noggrann planering för hur detta skulle operationaliseras, detalj för detalj. Jag vill uppriktigt tacka den modiga första patienten som lade sitt förtroende och sitt liv i våra händer.
